Comerciantes de esclavos de la Nueva Granada, traficantes peruanos y ecuatorianos esperaban con ansia la llegada de los barcos negreros al puerto de Cartagena. Durante el siglo XVII esa ciudad portuaria se convirtió en el principal mercado de esclavos de toda la América hispánica.

Fundada el 13 de enero de 1533 por Pedro de Heredia, Cartagena de Indias fue la puerta de acceso de los diferentes pueblos africanos a lo que hoy es Colombia. Estaba situada en una bahía generosa y segura para el arribo de las naves. A pesar de la carencia de agua potable, Heredia decidió fundarla confiado en las posibilidades que representaba como puerto natural.

El canal de Bocachica es la antigua entrada a la bahía. Al sur de Tierra Bomba se hallan caños arenosos; el más importante es el del Estero, que comunica con el Canal del Dique, construido en el siglo XVII para poner al puerto en comunicación con el río Magdalena. El Caño del Estero también daba acceso hacia los
ríos Sinú y Atrato.

La antigua Cartagena de Indias comprendía el núcleo original y el arrabal de Getsemaní, unidos por el puente de San Francisco. Los conventos de Santo Domingo, San Francisco, San Diego, Santa Clara y Santa Teresa hacían parte de sus edificaciones religiosas más importantes.

En 1586 sir Francis Drake, pirata inglés, desembarcó con mil hombres que venían en veintitrés navíos y saqueó la ciudad. El gobernador, Fernández Bustos, huyó hacia Turbaco mientras Drake se instalaba en su casa y exigía el pago de 400.000 ducados por el rescate del puerto. Obtuvo 107.000 de las negociaciones que realizó con el obispo de Cartagena, además de cuanto había pillado: oro, plata, perlas y joyas personales de los vecinos, 80 piezas de artillería y las campanas de toda la ciudad. Arrasó con 248 casas y derrumbó tres arcos de la catedral para demostrar su fiereza.

Ese mismo año Bautista Antonelli inició las fortificaciones. El Castillo de San Matías fue construido a la entrada de Boca Grande. En 1631 se levantaron los fuertes en las islas de Manga y Manzanillo. Años después, Pedro Zapata construyó el Castillo de San Felipe de Barajas. Poco antes de mediados del siglo se había construido el Castillo de San Luis en Boca Chica. Sin embargo, los esfuerzos para fortificar la ciudad no fueron suficientes: en 1697 el pirata francés Pointis la asaltó y bombardeó, partiendo con 2.000 marcos de oro.

A finales del siglo XVII Cartagena de Indias contaba con 2.500 familias de origen europeo. El comercio negrero fue la principal actividad mercantil durante todo el siglo. Militares, clérigos y vecinos, además de usufructuar del negocio de la trata, eran dueños de tierras y esclavos. Un siglo antes habían alrededor de 68 asentamientos indígenas en las inmediaciones de la ciudad. La gente africana los reemplazaba en las labores domésticas urbanas y rurales. Entretanto, las naves negreras portuguesas, holandesas, francesas e inglesas desembarcaban cientos de miles de africanos destinados al cautiverio. En 1687 Cartagena tenía 1.952 esclavizados. En otras regiones de la provincia, como Mompox, se contaban hasta 628 africanos o descendientes de gente del África. Según Alonso de Sandoval, quien publicó su libro en 1627, por cada europeo que habitaba la ciudad había siete personas de origen africano.