Los indígenas han ocupado la región desde tiempos prehispánicos. La colonización agraria en la zona fue obra de los indígenas cuna en el norte; emberas, noanamaes y chamíes en el occidente. Los indígenas han logrado la legitimación de instituciones de origen colonial como el Resguardo y el Cabildo de Indios. Estas instituciones les garantizan el acceso a la tierra y el funcionamiento de su propia organización social.

Se estima que viven el la zona alrededor de cuarenta mil indígenas agrupados en 218 comunidades pertenecientes a los grupos embera, waunana, eperara-shapidara, tule y awa y en la actualidad han llegado algunos núcleos de indígenas paez, procedentes del Cauca andino, existe también la presencia de otras etnias a lo largo de la región aunque en número reducido: katíos, cunas. El panorama muestra una fuerte presencia de población embera asentada sobre la Serranía del Baudó, al norte de la región; siguen los awua, localizados en la frontera con el Ecuador, y la población waunana del bajo río San Juan. Para 1993 los indígenas se hallaban agrupados en 61 resguardos.